Ich denke die Spieler sollten das Setting kennen, unabhängig davon ob es jetzt eine Vorlage in einem anderen Medium hat, oder eine Eigenschöpfung ist. Wobei es da Grade der Abstufung gibt: wenn man in Midkemia (nach den Romanen von Raymond E. Feist) spielt, dann muss man nicht unbedingt ein Experte für dieses Setting sein, oder die Romane auch nur gelesen haben - wenn man aber gar keine klassische Fantasy kennt, dann wird es trotzdem schwer, sich da zurechtzufinden. Ebenso bei Firefly: wenn man sich mit Western und Hard-SciFi beschäftigt hat, dann kommt man in dem Setting auch zurecht, wenn man die Serie und den Film nie gesehen hat.
Andere Settings sind evtll. spezifischer, und können nicht über "Das ist so ähnlich, wie..." erschlossen werden. In diesem Fall ist es tatsächlich erforderlich, dass man entweder die Vorlage kennt, oder sich halt einliest.
Eine gute Settingadaption sollte dabei auch immer versuchen, das Material aus der Vorlage neu zu organisieren, so dass man sich die entscheidenden Informationen schnell anlesen kann, weil nicht jeder die Zeit für eine lange Film-/Serien-/Romanreihe hat (und selbst wenn man sie kennt, erinnert man sich vielleicht nicht mehr unbedingt daran, in welchem Buch/welcher Folge welche spezifische Settinginformation in einem Nebensatz erwähnt wurde - eine gute Aufbereitung ist da extrem hilfreich, nicht umsonst haben einige Quellenbücher von Adaptationen aus Serien/Romanen auch für nicht-rollenspielende Fans dieses Mediums einen Wert, als enzyklopädisches Nachschlagewerk).